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医学群 松本教授ら研究グループが、筋肉の障害、筋力低下をきたす『先天性ミオパチー』の新たな原因遺伝子を発見!

平成25年6月10日
先端医科学研究課

~『The American Journal of Human Genetics』オンライン版に掲載~
(米国時間6月6日正午:日本時間6月7日午前1時)

横浜市立大学学術院医学群 宮武聡子特任助手・輿水江里子研究員・三宅紀子准教授・松本直通教授(遺伝学教室)らは、先天性ミオパチーの一型である、ネマリンミオパチーの新たな疾患責任遺伝子を発見しました。
この研究は、同生化学教室 椎名 政昭助教、緒方一博教授、独立行政法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第一部 林由起子室長、西野一三部長、独立行政法人水産総合研究センター中央水産研究所 山下倫明グループ長、地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター 小坂仁部長、小田原市立病院 大宅喬医師(現 横浜市立みなと赤十字病院)、坂元祐子医師(現 横浜市立大学附属市民総合医療センター)、Western Australia大学 Laing教授らとの共同研究による成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している研究開発プロジェクトの成果のひとつです。

☆研究成果のポイント
○全エクソーム解析*1で常染色体劣性遺伝性の重症のネマリンミオパチーの原因遺伝子KLHL40を同定

○4か国共同研究によって、この遺伝子の変異がネマリンミオパチーの原因として民族を問わず高頻度であることが明らかとなった。日本人では特に頻度が高かった。

○正常ではKLHL40遺伝子によって筋収縮に関係する構造タンパク質がつくられるが、患者の筋線維内ではこのタンパク質はほとんど消失していた。

○ゼブラフィッシュ疾患モデルでは筋肉の構造異常を認め、患者の病態が再現された。


研究概要
ネマリンミオパチーは先天性ミオパチーの中で頻度の高い疾患です。筋肉の収縮に関係する構造タンパク質が壊れるため、全身の筋力低下をきたし、ネマリン小体と呼ばれる凝集体が筋線維内に出現します。これまでいくつかの疾患の原因となる遺伝子が特定されてきましたが、常染色体劣性遺伝形式をとり、胎児期より寡動・羊水過多など来たし、出生後も呼吸不全・嚥下困難などの最重症の経過をとる重症ネマリンミオパチーの一群については、その原因は明らかではありませんでした。

松本教授らのグループは、全エクソーム解析という新しい研究手法を応用し、KLHL40遺伝子の複合ヘテロ接合性変異*2を見だしました。その後日本、アメリカ、フィンランド、オーストラリア合同国際研究を展開し、重症ネマリンミオパチーの143家系の解析で28家系(19.6%)に本遺伝子変異がみつかったことから、この遺伝子の変異が多民族にわたり重症ネマリンミオパチーの高頻度の原因となっていることをつきとめました。日本人では、特定の創始者変異*3が存在するため、本遺伝子変異の検出率は重症ネマリンミオパチーの47家系中13家系(28%)とさらに高頻度に見られることがわかりました。

KLHL40遺伝子によって作られるタンパク質は筋肉の収縮に関係する構造タンパク質の1種です。本遺伝子に変異を持つ患者では、このタンパク質が筋線維内でほとんど消失していました。またこのタンパク質はこれまで知られているネマリンミオパチー関連タンパク質とは異なる局在を示すことがわかり、新規の分子病態を有することが示唆されます。

小型脊椎動物のゼブラフィッシュにおいても筋肉前駆細胞や骨格筋で本遺伝子が発現していることを確認し、モルフォリノアンチセンスオリゴ*4によって遺伝子機能を阻害すると、筋線維の構造異常が起こり、患者の病態が再現されました。

本研究は、日本における重症先天性ミオパチーの早期診断、早期の適切な治療介入に貢献できる可能性があります。またその病態解明が進めば、ネマリンミオパチーに対する新しい治療法の開発にも寄与することが期待されます。

情報元
http://www.yokohama-cu.ac.jp/univ/pr/press/130610.html












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プロフィール

古谷 雅人

Author:古谷 雅人
平成23年1月頃から首が重く感じ、気をつけていないと前に下がるようになった。その後、背中をまるめるようになり、これを防ぐために意識的に体をそらして姿勢を保つようになった。
4月になっても上記症状は変わらず、体の反りと同時に首が下がるため顎を手で支えないと行動ができなくなった。また肩があがらず洗濯物やタオル等が取れなくなった。体重も数か月で5キロ減り、呼吸も浅く息苦しい為、身体に異常を感じ医師の診断を受けることにした。

病院でレントゲンをとったが、骨に異常はないと言われた。肩や腰に痛みがあったため、内服薬を処方してもらい、様子をみることとなった。

骨に異常がないと言われたが、首が下がる、肩が上らない、体が反る、体幹の異常が続いたためクリニックを受診した。初診時の血液検査では異常はみられず、再診時に詳しい血液検査を行うとCK値が高いことが判明。医師から専門の医療機関にかかるように指示され、紹介状を書いてもらった。椅子に長時間座るとお尻が痛くなるため長時間同じ姿勢で座ることが不可能になった。

クリニックの紹介で受診し、医師から精査が必要と言われ、8月から9月にかけ入院し筋生検、筋電図、MRI、嚥下障害の検査を行った。10月の外来でM蛋白が見つかり骨髄生検を行い形質細胞の増殖が確認された。11月に再入院し検査を行い、12月初旬にステロイドパルス療法を行い3度目の入院をした。この一連の検査・治療により、「単クローン性ガンマグロブリン血症に伴う成人発症型ネマリンミオパチー」と確定診断された。
平成24年1月に4度目の入院をし、形質細胞に対する化学療法治療を受けた。その後は、経過観察を目的に月1回のペースで通院していたが、平成25年7月に、筋力がさらに低下したため、医師から1か月間、ステロイド剤を内服するよう指示された。

血漿交換の甲斐があり、フリーライトチェーンの結果は正常に戻りつつある。
あとはリハビリを頑張るのみ。この病気と上手に向き合い少しでも病気の理解とより多くの人に認知されることを祈る。

先天性ミオパチー紹介資料(10月改訂版3)
http://yahoo.jp/box/_9Z9r2

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